**呼吸器感染症とアレルゲンに対する万能ワクチン**

Japanese Translation:

スタンフォード大学医学研究者は、GLA‑3M‑052‑LS+OVAという万能経鼻ワクチンを開発しました。このワクチンはマウスに対してSARS‑CoV‑2、他のコロナウイルス、Staphylococcus aureus、Acinetobacter baumannii、およびダニアレルゲンなど複数の呼吸器脅威から少なくとも3か月間保護します。製剤はT細胞シグナルを模倣し、オーバーボミン（卵白）を含むことで肺へT細胞を誘導します。週に1回の経鼻投与を3回行うと、肺内ウイルス量が約700倍減少し、3日以内に適応免疫が発動し、マウスの体重減少・死亡・重度炎症を防ぎました。

この研究は2024年2月19日にScience誌に掲載され、主著者Haibo Zhangと上級著者Bali Pulendranによって行われました。資金提供はNIH助成金AI167966、Violetta L. Horton教授基金、Soffer Fund、およびOpen Philanthropyからでした。協力機関にはEmory University School of Medicine、UNC Chapel Hill、Utah State University、Arizona大学が含まれます。

研究者らは人間での安全性を確認するフェーズI試験を計画し、その後大規模な有効性試験へ進む予定です。2回の経鼻スプレー投与で5〜7年以内にヒトへの提供を目指しています。

医療進歩の領域では、あらゆる病原体に対して保護できる「ユニバーサルワクチン」は長年にわたり聖杯とされてきましたが、その実現は神話的な船に匹敵するほど遠いものです。

しかし、スタンフォード大学医学部の研究者たちは、この探求で驚くべき一歩を踏み出し、自らも驚愕した結果を報告しました。マウスを用いた新しい研究で、彼らは呼吸器系のウイルス・細菌、さらにはアレルゲンに対して広範囲に保護できるユニバーサルワクチン配方を開発しました。このワクチンは鼻噴霧（イントラナザル投与）で投与され、肺内で数か月にわたり幅広い防御効果を示します。

2023年2月19日に Science に掲載された本研究では、ワクチン接種マウスが SARS‑CoV‑2 や他のコロナウイルス、医療施設でよく見られる Staphylococcus aureus と Acinetobacter baumannii（院内感染）や一般的なアレルゲンであるダニミミズに対して保護されることが示されました。研究の主著者でありシニアライターでもあるバリ・プレンドラーナ博士は「この新しいワクチンは、私たちが試した呼吸器系脅威の非常に広いスペクトルに対して効果を発揮しました」と述べています。

リード著者であるハイボ・ザン博士（プレンドラーナ研究室のポストドクタル研究員）は、ヒトへ転換すれば、このワクチンは季節性呼吸器感染症に対する複数年次接種を置き換え、新たなパンデミックウイルスが出現した際にも即座に備えることができると指摘しています。

1. 空想の領域

本研究で開発されたワクチンは、現在使われているものとはまったく異なるものである。1790年代にエドワード・ジェナーが「vaccination（接種）」という語を牛痘による天然痘予防として用いた以来、すべてのワクチンは抗原特異性に依存してきました。つまり、病原体の特徴的な成分（例：SARS‑CoV‑2 のスパイクタンパク質）を模倣し、免疫系を訓練する方式です。

ユニバーサルワクチンへの多くの試みは、進化的に保存されたウイルス成分を模倣して「コロナウイルス全体」や「インフルエンザ全種」に対する免疫を誘導しようとする程度に留まっていました。多様な病原体に対抗できる真のユニバーサルワクチンは、空想に過ぎないと思われていたのです。

「このアイデアに興味を持った理由は、ちょっとばかげたように聞こえたからです」とプレンドラーナ博士は語ります。「誰も真剣にこんなことが可能だとは考えていませんでした。」

2. 統合免疫のアプローチ

新しいワクチンは、病原体のどの部位も模倣せず、むしろ感染時に免疫細胞が相互作用する際に使うシグナルを再現します。この戦略は自然免疫と獲得免疫を統合し、広範な応答を維持するフィードバックループを構築します。

獲得免疫 は現在のワクチンで主に用いられているメカニズムです。抗体やT細胞が特定の病原体を標的とし、数年にわたり記憶を保持します。
自然免疫 は感染直後に数分以内に発動しますが、通常は数日で消失し、獲得免疫へ移行します。従来はウォームアップのような役割とみなされていました。

プレンドラーナ博士らは、樹状細胞・好中球・マクロファージなど、どんな病原体も攻撃できる多能性を持つ自然免疫の汎用性に焦点を当てました。「驚くべきことに、それは広範な微生物に対して保護できるという点です」と彼は述べています。

3. 自然免疫は短命だがほぼ普遍的防御を提供

自然免疫の持続性については、ベーシル・カルメット＝ゲリン（BCG）結核ワクチンから手掛かりが得られました。毎年約1億人の新生児に接種されるこのワクチンは、他の感染症による乳幼児死亡率を減少させ、数ヶ月続く交差保護効果があると示唆されています。ただし、そのメカニズムは未解明で不安定です。

2023年にプレンドラーナ博士らはマウス研究でBCGの仕組みを解明しました。BCGは自然免疫と獲得免疫の両方を誘導しますが、特異的に数か月間持続する自然免疫応答を維持します。彼らは、肺へ移動したT細胞がサイトカインを放出し、トール様受容体（TLR）を活性化させることで自然免疫細胞の活動を継続させたと発見しました。

「これらのT細胞は、通常数日や1週間で消える自然免疫システムを持続的に活性化する重要なシグナルを提供します。この場合、3か月間持続できました」とプレンドラーナ博士は説明しています。「自然免疫応答が活発である限り、マウスはSARS‑CoV‑2 や他のコロナウイルスに対して保護されます。」

BCGによる交差保護メカニズムを理解すれば、鼻噴霧型の合成ワクチンが可能になると彼らは予測しました。TLR刺激剤とT細胞を肺へ誘導する抗原を組み合わせることで実現できるとしたのです。「2年半後にマウスで正確にその仮説が検証されました」とプレンドラーナ博士は語ります。

4. ダブル・ワンジャミ

新ワクチン、GLA‑3M‑052‑LS + OVA は、肺の自然免疫細胞を直接刺激するT細胞シグナルを模倣します。さらに、卵タンパク質であるオボウムリン（OVA）という無害な抗原を含み、T細胞を肺へ誘導し、数週間から数か月にわたって自然免疫応答を維持させます。

研究では、マウスは鼻噴霧でワクチンを投与されました。複数回接種（1週間ごと）も行われ、それぞれのマウスが一種類の呼吸器ウイルスに曝露されました。3回接種したマウスは、SARS‑CoV‑2 や他のコロナウイルスに対して少なくとも3か月保護されました。

未接種マウスは重度の体重減少（病気の兆候）を示し、多くが死亡。肺は炎症を起こし、ウイルスで満ちていました。一方、ワクチン接種マウスは体重減少が著しく抑えられ、全員が生存し、肺はほぼウイルスフリーでした。

プレンドラーナ博士はこのワクチンを「ダブル・ワンジャミ」と表現しました。長期にわたる自然免疫応答は肺内のウイルス量を700倍に減少させ、残存するウイルスには迅速な獲得免疫が応じます。「肺免疫系は非常に準備万端で警戒しており、3日以内にウイルス特異的T細胞と抗体という典型的な獲得免疫応答を開始できる」と彼は語ります。通常未接種マウスでは2週間かかります。

また、細菌性呼吸器感染（Staphylococcus aureus と Acinetobacter baumannii）にも効果が確認されました。ワクチン接種マウスは約3か月にわたり保護されました。

「そこで私たちは『肺には何を入れるべきか』と考え、アレルゲンを追加しました」とプレンドラーナ博士は語ります。「ダニミミズのタンパク質を用いてマウスを曝露。未接種マウスでは強いTh2反応と粘液蓄積が観察されましたが、ワクチンはTh2反応を抑え、気道を清浄に保ちました。」

「我々の手にしたものは、多様な呼吸器脅威に対するユニバーサルワクチンです」と彼は結論づけています。

5. 今後の展望

研究者たちはまずヒトでフェーズI安全性試験を行い、成功すれば感染に曝露された人々を対象とした大規模試験へ進む予定です。プレンドラーナ博士は、人間向けには鼻噴霧型の2回接種で十分だと考えています。

「最適なケースでは、十分な資金があれば5〜7年でユニバーサル呼吸器ワクチンを実用化できる見込みです」と彼は述べます。「新たなパンデミックに対する壁となり、季節性接種を簡素化します。」

「秋に鼻噴霧剤を使用すれば、COVID‑19、インフルエンザ、RSV、普通の風邪だけでなく、細菌性肺炎や春先のアレルゲンまで全てから保護されるでしょう」と彼は付け加えました。これは医療実践を変革する一歩です。

研究にはエムリー大学医学部、ノースカロライナ州立大学チャペルヒル校、ユタ州立大学、アリゾナ大学の研究者が貢献しました。本研究は米国国立衛生研究所（NIH）AI167966号助成金、ヴァイオレッタ・L. ホートン教授財団、ソフェール基金、Open Philanthropyから資金提供を受けています。