2025/12/26 0:22

アルツハイマー病は動物モデルで逆転可能 ― 研究結果 --- (If more natural: 「アルツハイマー症は動物実験で逆転できる―研究報告」)

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要約▶

Japanese Translation:

要約

ケース・ウェスタン・リザーブ大学、ユニバーシティ・ホスピタルズ、およびルイ・ストークス・クリーブランドVAメディカルセンターの研究者らは、脳内NAD⁺レベルをバランス良く回復させることで、マウスモデルにおける進行したアルツハイマー病（AD）を予防し逆転できることを示しました。これにより、ADが不可逆であるという長年の信念に挑戦します。

ヒトAD病理を再現する遺伝子組み換えマウスを2種類使用しました。一つはアミロイド処理変異を複数持つ系統、もう一つはタウ変異を有する別の系統です。この研究では、薬理学的エージェントP7C3‑A20がNAD⁺を正常（過剰な生理学的レベルではなく）に回復させることを示しました。症状が出る前に投与すると、動物はADの発症から保護されます。一方、重大な病理がすでに進行している段階で投与すると、主要な病理イベント（異常タウタンパク質を含む）を逆転させ、記憶と学習機能を完全に回復しました。

両マウスモデルは典型的なAD特徴を示しました：血液脳関門の破壊、軸索変性、神経炎症、海馬神経新生の障害、シナプス伝達の低下、酸化的損傷、および重度の認知機能低下。逆転は、血中リン酸化タウ217（p‑tau 217）バイオマーカーの正常化によって確認されました。このバイオマーカーは最近ADの臨床診断に承認されたものです。

研究では、市販のNAD⁺前駆体がレベルを危険にまで高める可能性があることも指摘されています。P7C3‑A20はより安全でバランスの取れたアプローチを提供します。主筆のAndrew A. Pieper氏は、脳内NAD⁺バランスが回復されれば進行したADからの回復が可能であることを示唆し、病気に対する見方を再構築すると強調しました。

Glengary Brain Health（Pieper共同設立）はこの技術を商業化し、慎重に設計されたヒト臨床試験を実施する予定です。今後の研究では、脳エネルギーバランスのどの側面が回復に不可欠かを特定し、補完的な治療法を見出し、他の加齢関連神経変性疾患への適用可能性を検証することを目指します。ヒトへ成功裏に翻訳できれば、このアプローチはAD治療パラダイムを転換させ、特定条件下で損傷した脳が自己修復できる希望を提供し、製薬会社や臨床医に新たな治療機会を開く可能性があります。

本文

100年以上にわたり、アルツハイマー病（AD）は不可逆的な疾患とみなされてきました。そのため研究は「予防」や「進行の遅延」に焦点が当たっており、回復を目指す試みはほぼありません。何十年もにわたり数十億ドルを投資してきたにもかかわらず、ADを逆転させて回復する薬剤の臨床試験は一度も行われていませんでした。

今回、Case Western Reserve University（CWRU）、University Hospitals（UH）、およびLouis Stokes Cleveland VA Medical Center の研究チームが、この長年にわたる常識を打ち破り、「重度のADにかかった脳でも回復可能なのか」を検証しました。Pieper Laboratory の Kalyani Chaubey らによって主導されたこの研究は、2023 年 12 月 22 日に Cell Reports Medicine にオンラインで発表されました。多様なプレクリニカルマウスモデルと人間のAD脳を解析した結果、脳が正常なレベルの中心的細胞エネルギー分子である NAD⁺ を維持できないことが AD の主要因であり、適切な NAD⁺ バランスを保つことで病気を予防し、さらに逆転させる可能性が示されました。

年齢とともに体内の NAD⁺ は自然に低下します。脳も例外ではなく、NAD⁺ が不足すると細胞は多くの重要な機能を遂行できず、生存や正常な働きを維持できなくなります。本研究では、AD 患者の脳で NAD⁺ の減少がさらに顕著であることが明らかになり、同様の現象は AD マウスモデルでも観察されました。

AD は人間特有の疾患ですが、人間で AD を引き起こす遺伝子変異を持つマウスを作成することで実験室内で研究できます。研究者は以下の二種類のモデルを用いました。

アミロイド処理に関与する複数のヒト変異を有するもの
タウタンパク質にヒト変異を持つもの

アミロイドとタウ病変は AD の初期段階で重要な役割を果たします。両マウス系は、血液脳関門の破壊、軸索崩壊、神経炎症、海馬のニューロジェネシス障害、シナプス伝達低下、および広範な酸化的損傷蓄積など、AD に似た脳病変を示し、ヒト AD 患者と同様に重度の認知機能障害を呈します。

研究チームは、人間およびマウスの AD で NAD⁺ が急激に低下することを確認した後、発症前に脳の NAD⁺ バランスを維持するか、進行した状態で回復させることで病気を防止または逆転できるかを検証しました。この研究は、Proceedings of the National Academy of Sciences USA に掲載された先行研究を踏襲しています。先行研究では、重度の長期トラウマ性脳損傷後に NAD⁺ バランスを回復させることで病理学的・機能的な回復が得られたと報告されました。本研究でも、Pieper ラボで開発された P7C3‑A20 というよく特徴づけられた薬剤を投与して NAD⁺ バランスを再設定しました。

驚くべきことに、NAD⁺ バランスを保つことでマウスは AD の進行を防げ、既に高度な疾患状態のマウスでも治療開始を遅らせると脳が主要な病理学的イベントを修復できました。両系のマウスは完全に認知機能を回復し、AD の最近承認された臨床バイオマーカーであるリン酸化タウ 217（p-tau 217）の血中レベルも正常化しました。これにより病気の逆転が確認され、将来の臨床試験で使用できる客観的指標が明らかになりました。

「結果に大変興奮し、励まされた」と、本研究のシニア著者である Andrew A. Pieper 教授（CWRU 医学部教授・Brain Health Medicines Center 代表）は語っています。「AD の進行したマウスを対象にエネルギーバランスを回復させることで、病理学的および機能的な回復が得られました。異なる遺伝子原因で駆動される二つの異質なモデルで同様の効果が確認されたことは、AD 患者においても NAD⁺ バランスを回復すれば高度な病気から回復できるという新しい考え方を強化します。」

Pieper 教授は UH の Morley‑Mather 神経精神医学椅子と CWRU の Rebecca E. Barchas, MD, DLFAPA 変換精神医学教授も兼任し、Louis Stokes VA Geriatric Research Education and Clinical Center において精神科医・研究者として活動しています。

今回の成果は、将来 AD を治療する際に研究者、臨床医、患者が抱く考え方をパラダイムシフトさせるものです。「重要なメッセージは希望です。アルツハイマー病の影響は必ずしも永続的ではありません」と Pieper 教授は述べています。「損傷した脳は、ある条件下で自己修復し機能を回復できることが示されました。この研究を通じて、動物モデルで薬剤ベースの方法を実証し、人間 AD 脳における逆転可能性と関連する候補タンパク質を特定しました」と Chaubey も付け加えています。

Pieper 教授は、市販されている NAD⁺ 前駆体が動物モデルで細胞内 NAD⁺ を危険なほど高水準に上げ、腫瘍形成を促進することが示唆されていると指摘しました。しかし本研究の薬理学的アプローチは P7C3‑A20 を使用し、過度なストレス下でも細胞が適切な NAD⁺ バランスを保つようにし、超生理学的レベルまで上昇させることなく治療可能です。

「これは患者ケアを考える上で重要な要素です。臨床医は脳のエネルギーバランス回復を目指す治療戦略が疾患回復への道筋となり得ると考慮すべきです」と Pieper 教授は述べています。この研究はまた、補完的なアプローチへの新たな研究や最終的には患者での試験を促進し、その技術は Cleveland を拠点とする Glengary Brain Health（Pieper 教授が共同設立）によって商業化されています。

「この新しい治療戦略は、動物モデルで得られた有効性が人間患者に転写されるかを判断するために、慎重に設計されたヒト臨床試験へ移行させる必要があります」と Pieper 教授は結論づけました。「実験室研究の次なるステップには、脳エネルギーバランスのどの側面が回復に最も重要かを特定し、アルツハイマー病逆転への補完的アプローチを評価・検証し、この回復戦略が他の慢性・加齢関連神経変性疾患にも有効であるかどうかを調査することが含まれます。」

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2025/12/26 8:13

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2025/12/25 22:02

Windows x86‑64 用の Python 3.15 インタプリタは、ほぼ 15 ％速くなる見込みです。

## Japanese Translation: ## Summary Ken Jinは、macOS AArch64（XCode Clang）およびWindows x86‑64（MSVC）のCPythonのターミナル呼び出しインタープリターに関する以前の実績主張を部分的に撤回したものの、測定可能な速度向上を報告しています。macOSでは約5 %、Windowsでは実験的な内部MSVCビルドで最大15–16 %の改善が確認されています。ベンチマークは、「tail‑call threaded」インタープリターが従来のcomputed‑gotoループよりも優れていることを示しています。現代のコンパイラではその差は縮小しますが、実験的なVS 2026ビルドでは幾何平均で約16 %の利得が確認されています。この改善は、短いインタープリター・ループによりコンパイラがヘルパー関数（例：`PyStackRef_CLOSE_SPECIALIZED`）をインライン化し、レジスタ圧力を減らすことから生じています。ターミナル呼び出しは、Josh HabermanのProtobufブログとHaoran XuによるClangの `__attribute__((musttail))` を使用したコピー＆パッチ手法で広まりました。XCode Clangが修正されたCPython 3.14/3.15ではmacOS上で約5 %の速度向上が示され、Python 3.15「What's New」には長いスクリプトに対して最大40 %の速度向上が記載されています。MSVCチーム（Chris Eibl、Brandt Bucher）がリリースしたVisual Studio 2026はターミナル呼び出しをサポートし、具体的な利得をもたらします：spectralnorm_tc 1.48倍速、nbody_tc 1.35倍速、bm_django_template_tc 1.18倍速、xdsl_tc 1.14倍速。速度向上はPython 3.15まで継続すると予想されます。機能がロールバックされない限り、macOSのバイナリにはターミナル呼び出しが有効化された状態で配布され、VS 2026を使用したWindowsビルドでも同様の利得が期待できます。CPythonコミュニティはさらにビルドフラグ（`--tail-call-interp`）を洗練させ、プロファイルガイド付き最適化（PGO）を統合して性能を向上させる可能性があります。 CPUバウンドのPythonワークロード（科学計算、ウェブフレームワークなど）を実行するユーザーは、わずかな速度改善に気付くかもしれません。Pythonバイナリを配布する企業はコード変更なしで高速な実行ファイルを提供でき、Visual Studioを使用するWindowsの開発者もランタイム効率の向上から恩恵を受けるでしょう。