科学者たちがマウスおよびヒト組織サンプルで軟骨再生の方法を発見しました。

日本語訳:

スタンフォード大学の研究者は、加齢関連酵素である15‑PGDHを阻害することで、老鼠における膝関節軟骨の喪失を逆転できることを発見しました。15‑PGDH阻害剤の注射は、薄く機能不全な軟骨を幹細胞を介さずにより若々しい遺伝子発現プロファイルへと変化させ、機能的なヒアルイン組織に厚みを増すことで、細胞内の軟骨細胞（コンドロサイト）を改善しました。ACL様損傷後、治療されたマウスは4週間以内に変形性関節炎が発症しにくく、対照群よりも体重負担と運動機能が向上しました。

ヒトの膝関節サンプル（人工膝置換術から採取）も同様の反応を示し、15‑PGDH産生コンドロサイトが減少し、ヒアルイン軟骨再生の初期兆候が観察されました。阻害剤はプロスタグランジンE₂レベルを上昇させることで組織修復を支援しながら炎症を生理的水準に保ちます。

経口版薬はすでに加齢関連筋力低下のフェーズI試験に投入され、健康被験者で安全性と生物学的活性が示されています。専用軟骨試験も近々予定されています。この研究はBlau、Bhutani、Singla、およびWangによって主導され、Science誌に掲載されました。スタンフォード大学はEpirium Bioにライセンスされた特許出願を保有しています。

変形性関節炎は米国成人の約20 %に影響し、年間約650億ドルの費用がかかります。現在の治療法は痛みの管理または関節置換に限定されており、失われた軟骨を再生することで膝・股関節置換の必要性を減らすか排除できる可能性があります。これは関節機能を回復させ、医療費を削減し、Epirium Bioや広範な整形外科産業に新たな治療クラスを創出する疾患修正型治療を提供します。

資金はNIH助成金（R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858, R00NS120278）、Baxter Foundation、Li Ka‑Shing Foundation、Stanford Cardiovascular Institute、Milky Way Research Foundation、CIHR、スタンフォード翻訳研究パイロット助成金、GlaxoSmithKlineフェローシップ、およびスタンフォード学長ポスドクフェローシップから供給されました。

スタンフォード大学医学部の研究者らが主導した調査で、老化に関与するタンパク質を阻害する注射剤が、高齢マウスの膝軟骨の自然な減少を逆転できることが明らかになりました。この同じ治療法は、アスリートやレクリエーション運動者に多いACL（前十字靭帯）損傷に似た膝外傷後に発症する関節炎の進行も止めました。研究者たちは、既に筋肉衰弱を治療することを目的とした臨床試験で口服版がテストされていることを指摘しています。

人工股関節置換術から採取されたヒト軟骨サンプルも同様に好転しました。これらのサンプルには、関節の支持性細胞外マトリクスと軟骨生成細胞（軟骨芽細胞）が含まれています。治療を施すと、組織は新しく機能的な軟骨を形成し始めました。これらの結果は、老化や関節炎により失われた軟骨が将来的には薬剤または標的注射で回復できる可能性を示唆しています。人間で成功すれば、膝・股関節置換術の必要性を減らしたり、完全に排除したりすることも夢ではありません。

関節炎への直接攻撃

有病率と費用：米国では成人の約5人に1人が骨粗鬆症（OA）を患い、年間で約650億ドルの医療費が発生しています。
現在の治療法：痛み管理や関節置換手術に重点が置かれています。
承認薬は存在しない：軟骨損傷を遅延または逆転させる薬剤は未だありません。

新しいアプローチは、症状ではなく病気の根本原因を標的とするため、OA治療におけるパラダイムシフトが期待されます。

老化酵素の主役

研究対象タンパク質：15‑PGDH（gerozyme）。
そのレベルは加齢とともに上昇し、組織機能の徐々な低下を引き起こします。
マウスでは高いレベルが筋力低下と相関し、酵素を阻害すると筋肉量と耐久性が向上します。
若年マウスに15‑PGDHを過剰発現させると筋萎縮と弱化が起こります。
このタンパク質は骨・神経・血液細胞の再生にも影響を与えます。

軟骨は多くの組織と異なり、修復に幹細胞ではなく既存の軟骨芽細胞を若返った状態へ再プログラムすることで応答します。

新たなる組織再生への道

「これは成人組織の再生における新しい方法であり、老化や外傷による関節炎治療に大きな臨床的可能性を秘めています。」とヘレン・ブルー博士（微生物学・免疫学教授）が述べました。
「幹細胞を探していたのですが、明らかに関与していないことが判明しました。本当にワクワクします。」

シニア著者：ヘレン・ブルー（バクスターラボラトリー）、ニディ・ブタニ博士（整形外科）
主筆著者：マムタ・シンラ博士（整形外科）、ユウ・シン（ウィル）ワン博士（サンフォードバーンハム研究所）

関節軟骨の劇的再生

「数百万の人々が加齢とともに関節痛や腫れを抱えています。」とブタニ氏。
「今まで、軟骨減少の根本原因を直接治療する薬は存在しませんでした。このgerozyme阻害剤は、他のどんな薬物や介入よりも劇的に軟骨を再生させます。」

ヒト体内には主に三種類の軟骨があります。

種類	説明
エラスティック	柔らかく柔軟。例：外耳
フィブロカートリッジ	密度が高く頑丈で衝撃を吸収（例：椎間板）
ヒアルイン（関節軟骨）	滑らかで光沢があり、股・膝・肩・足首の摩擦を低減

ヒアルイン軟骨はOAで最も頻繁に損傷します。

軟骨がほとんど再生しない理由

OAは加齢、外傷、肥満などで関節に負荷がかかることで発症。
軟骨芽細胞は炎症性分子を放出しコラーゲンを分解 → 軟骨が薄く柔らかくなる → 炎症が腫れと痛みへ。
関節軟骨の再生能力は極めて限られており、信頼できる幹細胞/前駆細胞は確認されていません。

老化・プロスタグランジン・修復の結びつき

ブルー氏の研究室では以前、プロスタグランジンE₂が筋肉幹細胞機能に不可欠であることを示し、15‑PGDHはプロスタグランジンE₂を分解すると報告しました。
15‑PGDHを阻害またはプロスタグランジンE₂を増加させると、若いマウスの筋肉・神経・骨・結腸・肝臓・血液細胞の修復が支援されました。
同じ経路が軟骨老化に影響を与える可能性を仮説立てたのです。

老化した膝での軟骨再生

全身投与（腹腔内） → 全身効果。
局所注射 膝関節に。

両方とも薄く機能不全な軟骨を厚くし、再生成組織がヒアルインであることを確認しました。

「老化マウスでの軟骨再生は驚きでした。」とブタニ氏。

ACL様外傷後の関節保護

ACL損傷に似た膝外傷を負ったマウスへ、週2回、gerozyme阻害剤を4週間投与。
治療群はOA発症リスクが大幅に低く、動きも正常で、負荷も治癒側足に多めでした。

「プロスタグランジンE₂は炎症と痛みに関わるとされていました。」ブルー氏。
「しかし本研究では、生理学的レベルの少量増加が再生を促進することを示しています。」

幹細胞なしで軟骨細胞を再プログラム

老化マウスの軟骨芽細胞は炎症関連遺伝子と骨転換遺伝子を多く発現し、軟骨形成遺伝子が少なかった。
治療でこれらのパターンが変わりました：
- 15‑PGDH産生・軟骨分解グループ：↓ 8 % → 3 %
- フィブロカートリッジ形成グループ：↓ 16 % → 8 %
- ヒアルイン維持グループ：↑ 22 % → 42 %

これらの変化は、幹細胞や前駆細胞を介さずに若返った軟骨プロファイルへの広範な回復を示します。

ヒト軟骨サンプルから得た証拠

全膝置換術を受ける患者から採取した軟骨を、15‑PGDH阻害剤で1週間処理。
結果：15‑PGDH産生軟骨芽細胞の減少、分解とフィブロカートリッジ遺伝子の低下、ヒアルイン軟骨再生の初期兆候。

「メカニズムは非常に印象的で、組織再生がどのように起こるかについての見方を変えました。」ブタニ氏。

ヒト臨床試験への展望

筋肉衰弱に対する15‑PGDH阻害剤の第1相試験では、安全性と活性が健康志願者で確認されています。
近々、軟骨再生効果をテストする同様の試験を開始する予定です。

「既存の軟骨を再生し、関節置換術を回避できるイメージ。」

本研究はNIH補助金、バクスター基盤財団、リー・カシン財団、スタンフォード心血管研究所、ミルキーウェイリサーチ財団、カナダ保健研究所、および複数の奨学金に支援されました。ブルー氏、ブタニ氏および共同著者は15‑PGDH阻害と組織若返りに関連する特許を保有し、Epirium Bioへライセンス供与しています。ブルー氏はMyoforte/Epiriumの共同創設者でもあります。