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アイソモフィック・ラボスの創薬エンジンで、AlphaFold を超えた新たな境界線を切り拓く

2026/07/18 8:26

アイソモフィック・ラボスの創薬エンジンで、AlphaFold を超えた新たな境界線を切り拓く

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要約▶

Japanese Translation:

Isomorphic Labs は、AlphaFold 3 などの現在の上位モデルを超えた予測精度でタンパク質−リガンド相互作用を解析する統合的計算システムである「Isomorphic Labs Drug Design Engine (IsoDDE)」を発表しました。新規かつ著しく異なる系において、IsoDDE は 'Runs N' Poses」ベンチマークでの AlphaFold 3 の精度よりも倍以上の性能を示し、抗体−抗原モデル化においては AlphaFold 3 に比べて 2.3 倍、Boltz-2 に対しては高忠実度領域で 19.8 倍の改善を達成しました。本エンジンではアミノ酸配列のみを用いて小分子結合親和性を予測し、近似的に金標準同等の性能を発揮することで実験結晶構造への依存を排除し、FEP+ などの物理ベース手法に比べてはるかに低い時間とコストで動作します。さらに、シエルブロンのような cryptic（隠された）結合ポケットの同定や誘導適合やポケット開口といった複雑なメカニズムを含むモデル化を実現しており、学習データから遠い系に対しても高い性能を示します。フラグメントソークリングのような長時間かかる実験室プロセスを数秒で再現することで、de novo 抗体設計および新規生体医薬品療法の開発のための未踏の生物分子空間の迅速な探索を可能にしています。本システムは FEP+ 4、OpenFE、CASP16 blind binding affinity prediction の 3 つの公開ベンチマークにおいて全てのディープラーニング手法を上回っています。技術詳細は、「Accurate Predictions of Novel Biomolecular Interactions with IsoDDE」（2026 年 2 月）というレポートに発表されており、Zenodo（DOI: 10.5281/zenodo.19699685）を通じて入手可能です。

本文

アイソモルフィック・ラボズの創薬デザイン：IsoDDE の新たな地平線

本日は、創薬デザインの新たな進捗をご報告できますことを光栄に思いま。生命分子世界の理解において予測精度の新しいパラダイムを開花させ、コンピューター上で新規医薬品の合理的な設計を行うことが可能となりました。

統合型計算創薬システム「IsoDDE」の概要

当社は、独自の統合型計算創薬システム「Isomorphic Labs Drug Design Engine (IsoDDE)」をご紹介します。

  • 特徴: AlphaFold 3（以下、AF3）を凌駕する予測精度と広範な能力を備えています。
  • 目的: 構造予測の実世界における創薬発見への架け橋となり、未知の生物系を unprecedented の精度でナビゲートします。
  • 実証成果:
    • AF3 を困難とされるタンパク質－リガンド構造予測の一般化ベンチマークにおいて 2 倍に向上させました。
    • 小分子の結合親和性を物理学ベースの方法よりも高い精度かつ、その何分の一の時間・コストで予測します。
    • アミノ酸配列のみを入力として、ターゲットタンパク質上の新規結合ポケットを正確に同定できます。

背景：AlphaFold 3 の限界と課題

2024 年に Google DeepMind とともに公開された AlphaFold 3 は画期的な飛躍をもたらしましたが、依然として重要な課題が残っていました。

  • 現状の問題: 単に生物分子の構造を理解するだけでは、コンピュータ上（in silico）での実用的な創薬プログラムの unlock には不十分です。
  • 必要な条件:
    • 疾患解決のための合理的な創薬デザインには、膨大な範囲の生化学的性質と相互作用を網羅し、互いに協調して動作できる非常に高精度の予測モデルが必要です。
    • これらのモデルは学習データセットを超えて、未知の系へと予測能力を一般化させることが求められます。

真に新規系の構造予測

IsoDDE は、トレーニングセットから大きく異なるタンパク質－リガンド構造への一般化能力において飛躍的な進展を示しました。

  • ベンチマーク結果: 「Runs N」ポーズ（類似度ビン 0-20：トレーニングセットから最も離れた系）において、AF3 の精度を2 倍以上に向上させています。
  • 成功事例: 誘導適合やクリプティックポケットの開示といった複雑な分布外事象も、トレーニングセットから遠く離れている場合であってもモデル化できます。

タンパク質－リガンド構造予測の実例

IsoDDE は、Runs'n'Poses テストセットの類似度ビン 0-20 から得られる NKG2D ホモ二量体界面上のクリプティックポケットに結合したタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤の構造を成功裏に予測できました。

※ AlphaFold 3 はこの例で失敗しました。

複雑なバイオロジクスに向けた新たな窓を開く

治療法が多様化し、インスリンのような複雑なバイオロジクスへ向かう中で、抗体－抗原界面を正確にモデル化する能力は極めて重要です。

  • 性能向上: 困難であり新規な抗体－抗原テストセットにおいて、高忠実度領域（DockQ > 0.8）でAlphaFold 3 よりも 2.3 倍、Boltz-2 よりも19.8 倍高い性能を発揮しました。
  • 特に重要: CDR-H3 ループ（抗体の中で最も多様性が高く予測が困難な部分）において顕著な性能を示しました。これは、新規抗体設計における新しい可能性を解き放ちます。

抗体－抗原構造予測のデータ

モデル性能比較 (高品質予測の割合)
IsoDDEAlphaFold 3 の 2.3 倍、Boltz-2 の19.8 倍
対象データ困難な低ホモロギーテストセット (n=334)

結合親和性予測における新たなゴールドスタンダード

生化学系の 3 次構造を知ることは第一歩に過ぎません。有効な薬剤最適化には、分子がターゲットに対してどの程度の強さで結合するか（結合親和性）を知ることが必要です。

  • 従来のアプローチの課題: トレーニングデータに似た化学空間に限られたり、高い計算コストや実行の難しさ（物理学ベースのアプローチ）によって制限されていました。
  • IsoDDE の成果: 3 つの公開ベンチマーク（FEP+ 4, OpenFE, CASP16 ブラインド結合親和性予測タスク）において、すべての深層学習方法よりも著しく優れた性能を示しました。
  • 画期的な点: 物理学ベースの方法（FEP など）の性能を超えているにもかかわらず、経験的基盤を持たないという点でそれらを凌駕しています。

IsoDDE の高速かつ高精度な予測により、創薬プログラム中に多様な化学系列にわたる潜在的分子を迅速にランク付けし最適化できます。

リガンド可能プロテオームの拡大

タンパク質上の全ての潜在ポケットを、既知のリガンドが存在しない状況下で同定する能力は、多数の独自の機会をもたらします。

  • 機能: 構造注釈が欠落した第 1 クラス創薬ターゲットや、新規調節法を追及する際に活用できます。
  • 「ブラインド」ポケット同定: 既知のリガンドが存在せずトレーニングセットから遠く離れた状況下でも、新規のポケットを発見します。
    • 速度: 断片ソーク法などの実験技術に近い性能レベルですが、数秒という短い期間でコンピューター上で実行されます。

Cereblon の例での再現

Cereblon は CRL4 E3 リゲース複合体のサブストレート受容体であり、損傷タンパク質のプロテアソームによる分解へのタグ付けに重要です。

  • 発見: 従来の「タロリドミド結合ポケット」以外の、新規かつアロステリックなクリプティックポケットが実験的に発見されました（Dippon et al. 2026）。
  • IsoDDE の再現:
    • Cereblon の配列のみを入力として、リガンドの特定を指定せずに既知および新規クリプティックサイトの両方の位置を予測。
    • リガンドが指定された後には、それらをそれぞれのポケットに正しい方向で正確に折りたたむことができました。

創薬発見への貢献と展望

IsoDDE は精度と能力の飛躍的進歩を表しており、人体を構成する分子マシーンに対する深い理解をもたらし、薬剤設計プロセスを進化させます。

  • 日常運用: アイソモルフィック・ラボズの専任チームは、未知の構造を理解し、未記述されたポケットを同定するために毎日利用しています。
  • 将来ビジョン: in silico 創薬デザインの限界をさらに押し進め、歴史的に困難だった創薬ターゲットに対して、より強力な新しい能力を適用していきます。

引用情報

Google DeepMind の皆様とのお有益な議論および協力を心より感謝申し上げます。この成果を引用する場合は以下の参考文献を使用してください。

@manual{isodde2026,
  title = {Accurate Predictions of Novel Biomolecular Interactions with IsoDDE},
  author = {Isomorphic Labs Team},
  month = feb,
  year = 2026,
  doi = {10.5281/zenodo.19699685},
  url = {https://zenodo.org/records/19699685},
}

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