**経口ペプチド療法の簡潔な歴史** 経口ペプチド治療は、初期に小型タンパク質ホルモンが発見されたことから始まり、酵素分解や吸収率低下といった従来の障壁を克服するよう設計された現代的な製剤へと進化してきました。1960年代にインスリン研究で、ペプチドが特定条件下で経口摂取可能であることが示され、旅路はここから始まりました。1970年代になると、エントリックコーティングや透過促進剤などの製剤技術が発達し、グルカゴン様ペプチド‑1（GLP‑1）など他のペプチドで限定的な成功を収めるようになりました。2000年代初頭には、ナノ粒子包覆や環化戦略といった新規デリバリーシステムが登場し、安定性と生体利用率が大幅に向上しました。現在では、経口ペプチド薬は代謝障害から慢性疼痛管理まで多岐にわたる疾患に対して非侵襲的な選択肢を提供する、活発な製薬開発分野となっています。

セマグルチドはペプチドです。胃の役割は、ペプチドを破壊することにあります――それが胃の本質です。消化管はタンパク質の30フィート（約9メートル）に及ぶ解体ラインであり、酸が変性させ、ペプシンが切断し、トリプシンが仕上げます。腸粘膜層も吸収を妨げます。アミノ酸鎖のように見えるものは血流に到達する前にフラグメントへと分解されるため、食物はこうして消化され、100年以上にわたり経口で治療ペプチドを届ける試みは同じ壁にぶつかってきました。

経口インスリンの最初の試みは1922年、タンパク質が発見された翌年でした。研究者たちは許容できる最高投与量を患者に与えましたが、単純注射と比べてもほぼ効果がありませんでした。それから13社が経口インスリンの開発に取り組み、9十年もの歳月を費やしましたが、商業製品は一つも生まれません。平均的にペプチド薬の経口バイオアベイラビリティは1〜2％未満です。対照として、世界で最も広く使われている糖尿病薬メトホルミンは40〜60％の経口バイオアベイラビリティを有します。

そこでノボ・ノルディスクがセマグルチドを錠剤で届ける方法を開発したと発表したとき、それは本当に顕著な科学的成果でした。完全に経口ペプチド問題を解決したわけではありませんが、Emisphere Technologies が数十年かけて開発した SNAC（サルキャプロザートナトリウム）という分子を使って僅かな成功を収めたのです。1990年代にEmisphereは修飾アミノ酸化合物の浸透促進効果をスクリーニングし、最終的に SNAC を主要候補としました。同社が初めて商業製品として採用したのは 2015 年に医療食品として承認された経口ビタミン B12でした。

ノボ・ノルディスクは2007年にEmisphere と提携し、GLP‑1 プログラムのために技術をライセンスしました。2020 年にはノボが 18 億ドルで Emisphere を買収し、コペンハーゲンに約百名の研究者を配置して SNAC の改良に取り組み、パイプライン全体へと拡張しました。

SNAC は実際に三つの作用を同時に行います：

• 胃内で局所 pH を緩衝し、ペプシン活性化を抑制してセマグルチドの分解から保護します。
• 溶解した錠剤周辺の溶液の極性を変え、セマグルチド分子がオリゴマーに集積するのを防ぎ、活性モノマー状態を維持します。
• 胃細胞の脂質膜に組み込み、一時的に流動化させることで、トランスクロニアル輸送経路でセマグルチド分子が滑り込むようにします。

15 年間の開発期間を経て、10 のフェーズ 3 試験で9,500 名以上の患者を対象にした結果、バイオアベイラビリティは 0.8％（摂取量の99.2％が破壊される）でした。この 0.8％が全てです。

SNAC は汎用的な浸透促進剤ではなく、非常に特異性があります。ノボは同じ GLP‑1 アナログであるリラグルチドに対しても試しましたが、リラグルチドはオリゴマーを形成し、SNAC が同様に分解できないため失敗しました。同一薬剤クラス内でもアミノ酸数がわずかに異なるだけで技術の転用はできません。単純な「吸収促進」剤として交換可能ではありません。

また SNAC は唯一の浸透促進剤ではありません。ナトリウムキャプラート（C10）も存在します。ノボ・ノルディスクは C10 を使って経口長時間作用型インスリン IO338 を開発し、フェーズ 2 試験に進みましたが、推定経口バイオアベイラビリティは 1〜2％でセマグルチドより高いものの、等価血糖効果を得るためには皮下注射量の約60倍が必要でした。大量インスリンのコストから商業的に非実用となりました。

ナトリウムキャプラート（C8）もあります。これは Chiasma が開発した TPE（Transient Permeation Enhancer）技術で使用され、FDA 承認を受けた経口オクトレオチド製剤 Mycapssa の基盤です。Mycapssa は 20 mg 経口投与で 0.1 mg 皮下注射と同等の薬物動態プロファイルを再現し、バイオアベイラビリティは約0.7％です。

経口ペプチド送達技術の最先端まとめ：

• FDA 承認済み製品で GI トラックを通じて血流にペプチドを届ける浸透促進剤を使用しているものはちょうど二つあります。
• 両者とも 1％未満のバイオアベイラビリティです。
• いずれも十年以上にわたる開発、数千人規模の臨床試験参加者、数億ドル規模の投資を要しました。
• 両方とも特定でよく特徴づけられた化学促進剤を使用し、作用機序と安全性データが公表されています。

この分野の科学者は「より良い浸透促進剤」の必要性を薬物開発における最大の未解決課題の一つとして挙げています。

Hims は SNAC も C10 も TPE も持っていません。Reuters が同社に 49 ドル経口セマグルチド錠で使用している吸収技術を尋ねると、彼らは「吸収をサポートするリポソーム技術」と答え、詳細は語りませんでした—公開された薬物動態データもバイオアベイラビリティ研究も人間臨床試験もありません。

ノボの CEO Mike Doustdar は「49 ドルをただの水に流している」と言いました。確かに偏見があるでしょう。しかし彼は、保護されていないペプチドを摂取した際に何が起きるかを説明しています。1 匹のラット研究ではナトリウムグルココール酸リポソームが腸内胆汁酸輸送体を介してセマグルチド吸収を改善することが示されました—これはラットで、ヒトではなく、「改善」という言葉はゼロに近い基準からの大きな飛躍です。

私は Hims の経口セマグルチドを購入する人について考え続けます。Wegovy を 1,350 ドル／月で買えず、価格が 149 ドルまで下がっても手が届かないとき、49 ドルを見て「自分に合う」システムだと感じる瞬間です。毎朝錠剤を飲み、肥満という真の慢性疾患が治療されていると信じます。あるいはミント風味のプラセボを買っており、実際には数か月にわたり重大な状態が管理できないままでいる可能性もあります。

Hims は合法的な薬剤不足の時期に始まりました。正規薬局では入手困難だった注射型セマグルチドへのアクセスを提供し、収益は急増し株価は史上最高値へと達しました。2025 年 2 月に不足が解消され、FDA はコンパウンド業者に 5 月までに事業を縮小するよう指示しました。Hims は「個別化」と名乗り続け、100 万平方フィートの製造施設を構築し、未検証の吸収技術で経口錠剤を発売しましたが、FDA の誤解招くマーケティングに関する警告書はまだ温かい状態でした。

我々社会として「うまく働くかもしれない」というだけでは、毎日体内に投入し慢性疾患を治療するものには十分ではありません。私たちは FDA、臨床試験、バイオアベイラビリティ研究、市販後監視といった全ての規制枠組みを構築しました—企業が利益を得ることに基づく「信頼」だけでは証拠の代替にならないためです。このシステムは遅く、費用もかさむし、時には苛立たしい官僚主義が生じますが、命を救うイノベーションを遅延させることもあります。規制の裁量が必要な場面も存在します。正直言って、過去十年で最も重要な医療進歩は規制の灰色領域で起きているものです。セマグルチド不足時のコンパウンド薬局はその灰色領域に位置し、患者は実際に恩恵を受けました。

“Right‑to‑try” 法律は、規制スケジュールと患者のタイムラインが合わない場合に存在します。緊張は正当であり、規制境界を押し上げる人々が常に間違っているとは限りません。しかし、ルールが真の医療ニーズに追いついていないために灰色領域で活動することと、利益目的で灰色領域に入り、執行が遅いことを期待して活動することには差があります。

FDA は Hims を DOJ に紹介しました。Hims は経口セマグルチドの販売を停止し、株価は高値から 60％下落しています。そしてどこかで、人々は毎朝 49 ドルの錠剤を飲み、それが機能すると信じていますが、効果があるという公開証拠はありません。